1929年施蛰存在中国第一次运用心理分析创作
小说《
鸠摩罗什》、《将军的头》而成为中国现代小说的奠基人之一。1930年代他主编的《现代》杂志，引进现代主义思潮，推崇现代意识的文学创作，在当时影响广泛。抗日战争爆发後，他曾先后执教于云南大学、厦门大学、暨南大学和光华大学。1952年以後他任教于上海华东师范大学中文系。施蛰存因早年与
鲁迅有过论战，因而在1950年代至1970年代受到迫害，他也因此告别文学创作和翻译工作，转而从事古典文学和碑版文物的研究工作。20世纪80年代，由于现代主义思潮的重新涌入中国，他的文学创作才又重新开始受到重视。
施蛰存一生的工作可以分为四个时期：1937年以前，除进行编辑工作外，主要创作短篇小说、诗歌及翻译外国文学；抗日战争期间进行散文创作；1950年—1958年期间，翻译了200万字的外国文学作品；1958年以後，致力于古典文学和碑版文物的研究工作。
施先生的小说注重心理分析，着重描写人物的意识流动，成为中国“
新感觉派”的主要作家之一。
施蛰存是一位很有个性的知识分子。他1930年代与鲁迅论战，20世纪50年代拒绝在教学中援引马列文论，晚年对社会也很关注，从不掩饰自己的想法。
